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7 de octubre de 2011

Gilles-Eric Séralini: Los cultivos modificados genéticamente evaluaciones de la seguridad





Los cultivos modificados genéticamente evaluaciones de la seguridad: los límites actuales y posibles mejoras

Gilles-Eric Séralini 1 * , Robin Mesnage 1 , Emilie Clair 1 , Steeve Gress 1 , Joel S de Vendômois 2 y Dominique Cellier 3

*Autor para la correspondencia: Gilles-Eric Séralini criigen@unicaen.fr

Afiliaciones de los autores

1Laboratorio de Bioquímica - IBFA de la Universidad de Caen, Explanada de la Paix, 14032 Caen, Cedex, Francia

2CRIIGEN, París, Francia

3Universidad de Rouen litis EA 4108, 76821 Mont-Saint-Aignan, Francia

Para todos los correos electrónicos autor, por favor visite .

Ciencias Ambientales de Europa 2011, 23 : 10 doi: 10.1186/2190-4715-23-10

La versión electrónica de este artículo es el que completa y se puede encontrar en línea en:http://www.enveurope.com/content/23/1/10

Recibido: 17 de enero 2011
Aceptado: 01 de marzo 2011
Publicado: 01 de marzo 2011

© 2011 Séralini et al; licenciatario Springer.

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons License ( http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ), que permite el uso irrestricto, la distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original es debidamente citados.

Abstracto
Propósito

Se revisaron 19 estudios de mamíferos alimentados con soja comercializada y maíz modificados genéticamente que representan, por los rasgos y las plantas, más del 80% de todos los organismos del medio ambiente genéticamente modificados (OGM) se cultivan en gran escala, después de haber sido modificados para tolerar o producir un pesticidas. También hemos obtenido los datos en bruto de las pruebas de ratas de 90 días de duración después de acciones judiciales o peticiones oficiales. Los datos obtenidos son bioquímicos de la sangre y los parámetros de la orina de los mamíferos que se alimentan con los OGM peso de los órganos y numerosos hallazgos histopatológicos.

Métodos

Hemos revisado cuidadosamente estas pruebas a partir de una estadística y un punto de vista biológico. Algunas de estas pruebas que se utilizan protocolos controvertidos que se discuten y resultados estadísticamente significativos que fueron considerados como no ser biológicamente significativo por las autoridades reguladoras, lo que plantea la cuestión de sus interpretaciones.

Resultados

Varios datos convergentes parecen indicar problemas en el hígado y el riñón como puntos finales de los efectos de la dieta de OGM en los experimentos mencionados. Esto fue confirmado por nuestro meta-análisis de todos los in vivo estudios publicados, que reveló que los riñones se ven particularmente afectados, concentrando el 43,5% de todos los parámetros alterados en los varones, mientras que el hígado fue interrumpido más específicamente en las mujeres (30,8% de todas las interrumpido parámetros).

Conclusiones

Las pruebas de 90 días de duración, son insuficientes para evaluar la toxicidad crónica, y los signos de relieve en los riñones y el hígado podría ser la aparición de enfermedades crónicas. Sin embargo, no tiene una duración mínima de las pruebas es aún obligatorio para cualquiera de los OMG cultivada en gran escala, y esto es socialmente inaceptable en términos de protección de la salud. Estamos sugiriendo que los estudios deben ser mejoradas y prolongada, además de ser obligatorio, y que las hormonas sexuales se debe evaluar también, y por otra parte, los estudios de reproducción y multigeneracional debe llevarse a cabo también.

Antecedentes, finalidad y alcance

Recientemente, un debate en curso sobre la regulación internacional ha tenido lugar en la capacidad de predecir y evitar los efectos adversos sobre la salud y el medio ambiente de nuevos productos y nuevos alimentos / piensos genéticamente (OMG, productos químicos, los pesticidas, las nanopartículas, etc.) Las evaluaciones de riesgo para la salud son a menudo, pero no siempre, a partir del estudio de los análisis de sangre de mamíferos que se alimentan de estos productos en las pruebas de toxicidad subcrónica, y más raramente en las pruebas de crónica. En particular, en el caso de los OMG, el número y la naturaleza de los parámetros evaluados, la duración de las pruebas necesarias, las estadísticas utilizadas y sus interpretaciones son objeto de controversias, especialmente en la aplicación de la Organización de Cooperación y Desarrollo Económicos (OCDE) normas. La confusión se percibe incluso en los organismos reguladores, como en el European Food Safety Authority (EFSA), grupo de paneles de OGM de trabajo y sus directrices. La duda ha surgido sobre el papel y la necesidad de los ensayos de alimentación animal en la seguridad y la evaluación nutricional de las plantas modificadas genéticamente y alimentos y piensos derivados[ 1 ]. En base a los datos bibliográficos, la EFSA admitió por primera vez (p. S33) que para otras pruebas de OGM: "Para el 70% (57 de 81) de los estudios evaluados, todos los hallazgos toxicológicos en las pruebas de 2 años se observaron en o previstos por las pruebas subcrónica de 3 meses ". Por otra parte, también se indica (p. S60) que "para detectar los efectos sobre la reproducción o el desarrollo de las pruebas [...] de toda la cadena alimentaria y de alimentación más allá de un estudio con roedores alimentación de 90 días puede ser necesaria." Estamos plenamente de acuerdo con estas suposiciones. Es por eso que creo que con el fin de proteger a las poblaciones grandes de los efectos no deseados de los nuevos alimentos o los piensos, los cultivos importados o se cultivan en gran escala, crónica de las pruebas de dos años y reproductiva y del desarrollo son cruciales. Sin embargo, nunca ha sido solicitada por la EFSA con fines comerciales cultivos comestibles. Por lo tanto, quiero subrayar que, en contraste con las declaraciones de la EFSA, todos los OMG comercializados han sido realmente puesto en libertad sin estas pruebas se llevan a cabo, y como fue el caso recientemente con el maíz eventos apilados sin 90 días in vivo con mamíferos están llevando a cabo. GM eventos apilados se han acumulado las características de la primera generación de organismos modificados genéticamente (tolerancia a herbicidas y la producción de insecticidas), que son en su mayoría obtenidas por hibridación. Por ejemplo, el maíz Smarstax contiene dos genes de tolerancia a herbicidas y seis genes para la producción de insecticidas. De hecho, esta posibilidad de contradicción ya señalada en la misma revista por la EFSA (p. S60), cuando los estudios de equivalencia sustancial y otros análisis se llevaron a cabo: "los ensayos de alimentación animal con roedores [...] añade poco o nada [... ], y no es recomendable. " Por esta razón, en este trabajo vamos a analizar y revisar las deficiencias en las evaluaciones de seguridad de los OGM, no sólo se realiza por las empresas de biotecnología, sino también por las agencias reguladoras.

Nos centraremos en los resultados de los ensayos disponibles de alimentación de 90 días (o más) con los OMG comercializados, a la luz de los conocimientos científicos modernos. También se sugiere aquí una alternativa a los ensayos de alimentación convencional, para comprender el significado biológico de las diferencias estadísticas. Este enfoque permitirá evitar tanto resultados falsos negativos y falsos positivos con el fin de mejorar las evaluaciones de inocuidad de los OMG agrícolas antes de su comercialización para el cultivo y el uso de alimentos / piensos y las importaciones.

Resumen de los estudios de seguridad de los OGM a cabo en los mamíferos

Nuestra experiencia en los comités científicos para la evaluación de riesgos ambientales y sanitarios de los OGM y la investigación biológica, bioestadística y medicina, así como en la investigación relativa a los efectos secundarios [ 2 - 6 ] nos ha permitido revisar y criticar a los ensayos de alimentación de mamíferos con los OGM y hacer nuevas propuestas. Ensayos de alimentación de mamíferos han sido por lo general, pero no siempre se realiza con fines de regulación con el fin de obtener las autorizaciones o la comercialización de transgénicos de origen vegetal alimentos o los piensos. Es posible que hayan sido publicados en la literatura científica más tarde, sin embargo, sin acceso público a los datos en bruto.

Hemos obtenido, después de acciones judiciales o peticiones oficiales, los datos en bruto de varios 28 - o 90 días de duración, las pruebas de seguridad realizadas en ratas. Lo que hicimos fue revisar a fondo las pruebas más largas, tanto desde el bioestadístico y un punto de vista biológico. Estos estudios suelen analizar los bioquímicos de la sangre y los parámetros de la orina de mamíferos que se alimentan los OGM, junto con el peso de órganos múltiples y la histopatología. Nos hemos centrado nuestro análisis sobre los OMG comercializados que han sido cultivados en grandes cantidades en todo el mundo desde 1994 (Tabla1 ). Observamos y hacer hincapié en que todos los eventos en la tabla1 corresponden a soja y maíz que constituyen el 83% de los OMG comercializados, mientras que otros OMG no se muestran en la tabla, pero todavía comercializado, son de canola o de algodón. Sin embargo, no suelen ser consumidos directamente[ 7 ]. Sólo Sakamoto y los estudios de Malatesta han sido más de 90 días de duración (104 semanas y 240 días, con análisis de sangre en Japón para el primero). Por otra parte, estas pruebas no son obligatorias pero para todos los OMG. Ningún análisis de sangre detallada se encuentra disponible para el estudio de Malatesta, ya que la mayoría incluye histoquímica a nivel ultraestructural, por otra parte, las pruebas de estos últimos no se han utilizado para obtener la liberación comercial de la empresa. Sin embargo, este trabajo ha sido realizado por investigadores independientes de la industria de los OGM, sino que es un elemento importante a tener en cuenta para una interpretación objetiva de los hechos, como se señaló en el caso de las evaluaciones de riesgos realizadas por las agencias reguladoras con Bisfenol A. Por ejemplo, en este último caso, se observó que ninguno de los estudios financiados por la industria mostraron efectos adversos de Bisfenol A, mientras que el 90% de los estudios financiados por el gobierno mostró los riesgos en los distintos niveles y diferentes dosis[ 8 ]. Sin embargo, las agencias reguladoras continúan para referirse sólo a los estudios financiados por la industria, porque se supone que deben seguir las normas de la OCDE, incluso si esas normas no siempre son adecuadas para la detección de los riesgos ambientales[ 9 ]. En este documento, Myers et al. demostró que cientos de animales de laboratorio y estudios en cultivos celulares fueron rechazadas por las autoridades reguladoras, ya que no siguió la Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL). La Administración de Alimentos y Drogas y la EFSA han basado su decisión final sobre dos estudios financiados por la industria, afirmando que eran superiores a los demás porque siguieron GLP. Sin embargo, el GLP se basan en paradigmas antiguos. Ellos tienen graves fallas conceptuales y metodológicas, y no tienen en cuenta los últimos conocimientos en las ciencias ambientales. Por ejemplo, en el caso de bisfenol A evaluación, los modelos animales utilizados se sabe que son insensibles a los estrógenos (CD-1 de ratón). Además, los ensayos y protocolos en algunas directrices de la OCDE no están actualizados e insensible. Es obvio que las evaluaciones de nuevos productos debe basarse en estudios adaptados con el estado de la técnica de los experimentos. La gran diferencia existente entre el conocimiento científico y las regulaciones deben ser llenados también en el caso de los OMG[ 9 ]. Por lo tanto, algunas pruebas presentadas aquí muestran resultados controvertidos o resultados estadísticamente significativos que no fueron considerados como de importancia biológica por la EFSA, planteando la cuestión de su interpretación.


Tabla 1. Revisión de los estudios de toxicidad crónica o de larga subcrónica en mamíferos alimentados con soja GM comercializados y el maíz representan más del 80% de los OMG comestible (2010).

En primer lugar, los datos que indican ningún significado biológico de los efectos estadísticos en comparación con los controles han sido publicados en su mayoría por las empresas a partir de 2004, y al menos 10 años después de estos OMG se comercializaron por primera vez la vuelta al mundo. Este es un asunto de grave preocupación. Por otra parte, sólo tres eventos fueron probados por más de 90 días en experimentos de alimentación o en más de una generación. Este método no se llevó a cabo por las industrias que realizó las pruebas de 90 días (con análisis de sangre y de órganos), pero fue en algunos casos solamente. Sin embargo, un período de 90 días se considera insuficiente para evaluar la toxicidad crónica[ 1 , 5 ]. Todos estos OGM cultivado comercializado han sido modificados para contener plaguicidas, ya sea a través de la tolerancia a herbicidas o mediante la producción de insecticidas, o ambos, y por lo tanto, podría ser considerado como "plantas pesticidas". Casi todos los OMG sólo codifican estos dos rasgos pesar de las afirmaciones de numerosos otros rasgos. Por ejemplo, los cultivos Roundup Ready han sido modificados con el fin de ser insensible al glifosato. Este producto químico junto con adyuvantes en la formulación constituye un potente herbicida. Se ha utilizado durante muchos años como un herbicida mediante el bloqueo de la síntesis de aminoácidos aromáticos por la inhibición de la 5-enolpiruvilsiquimato-3-fosfato sintasa (EPSPS). La mayoría de las plantas Roundup Ready se han modificado gracias a la inserción de un gen EPSPS mutado que codifica para una enzima mutada, que no es inhibida por glifosato. Por lo tanto, las plantas de GM expuestos a herbicidas basados ​​en glifosato como Roundup no específicamente degrada el glifosato. Incluso se pueden acumular residuos de Roundup en toda su vida, incluso si se excretan la mayor parte de estos residuos. Glifosato y su metabolito AMPA principal (con su propia toxicidad) se encuentran en organismos modificados genéticamente de forma regular y reglamentario[ 10 , 11 ]. Por lo tanto, estos residuos son absorbidos por la gente que come la mayoría de las plantas modificadas genéticamente (como el 80% de estas plantas son tolerantes a Roundup). Por otro lado, alrededor del 20% de los OMG hacen otros sintetizar nuevas proteínas insecticidas a través de la inserción de genes mutados derivada de Bacillus thuringiensis (Bt).

Por lo general, los plaguicidas son probados durante un período de 2 años en un mamífero, y esto muy a menudo pone de relieve los efectos secundarios. Además, los efectos imprevistos de la modificación genética en sí misma no puede ser excluida, como consecuencia directa o indirecta de la mutagénesis de inserción, la creación de los posibles efectos metabólicos no deseados. Por ejemplo, en el maíz MON810, la inserción del transgén en el gen de la ligasa ubiquitine causado un evento de recombinación complejo, que conduce a la síntesis de nuevos productos de ARN que codifican las proteínas desconocidas[ 12 ]. Por lo tanto, las modificaciones genéticas pueden provocar cambios globales en los perfiles genómicos, transcriptómica, proteómica, metabolómica o del huésped. La frecuencia de tales eventos, en comparación a la hibridación clásica, por su naturaleza impredecible. Además, en una planta de producción de una toxina Cry1Ab modificada, un estudio metabolómica[ 13 ] revela que el transgén introducido cambios indirecta del 50% de los osmolitos y aminoácidos de cadena ramificada.

Revisión de los efectos estadísticos después del consumo de OGM

Algunos organismos modificados genéticamente (Roundup tolerante y MON863) afecta el aumento de peso corporal por lo menos en uno de los sexos [ 2 , 14 ]. Es un parámetro considerado como un indicador muy bueno de los efectos secundarios en varios órganos. Varios factores convergentes parecen indicar problemas en el hígado y el riñón como puntos finales de los efectos de la dieta de OGM en estos experimentos[ 2 , 5 , 15 , 16 ]. Esto fue confirmado por nuestro meta-análisis de todos los in vivo estudios publicados sobre este tema en particular (Tabla2 ). Los riñones son los más afectados, concentrando 42% de todos los parámetros alterados en los varones. Sin embargo, otros órganos pueden verse afectados también, como el corazón y el bazo, o células de la sangre[ 5 ].


Tabla 2. Meta-análisis de las diferencias estadísticas con los controles adecuados en los ensayos de alimentación

Los parámetros hepáticos

Para uno de los más pruebas independientes realizadas, un GM soja tolerante a herbicidas disponibles en el mercado se utilizó para alimentar a los ratones. Que propició el desarrollo de núcleos irregulares hepatocitos, los poros nucleares más, numerosos pequeños centros fibrilares, y abundantes componentes fibrilares densos, lo que indica aumento de las tasas metabólicas[ 17]. Es la hipótesis de que los residuos de herbicidas podría ser responsable de que debido a esta particular planta de GM pueden absorber los productos químicos a los que se dictó tolerante.Dichos productos químicos pueden estar involucrados en las características patológicas mencionadas. Esto se hizo aún más evidente cuando los residuos de Roundup provocó características similares en las células hepáticas de ratas directamente in vitro[ 18 ]. La reversibilidad se observa en algunos casos para estos parámetros en vivo[ 19 ] podría explicarse por la heterogeneidad de los residuos de herbicidas en los alimentos[ 20 ]. De todos modos, estos son los parámetros específicos de la disfunción ultraestructurales, y la relevancia es clara.El hígado está reaccionando. Los residuos de Roundup han demostrado también ser tóxicas para las células del cordón de la placenta, embrión y del cordón[ 21 - 23 ]. Este fue también el caso de las líneas de células hepáticas humanas de una manera comparable, induciendo cambios núcleos y la membrana, la apoptosis y la necrosis[ 24 ].

El otro rasgo importante de OGM tiene que ver con la mutación (MBT) toxinas peptídicas insecticida producido por transgenes en las plantas. En este caso, algunos estudios con maíz confirmó los cambios histopatológicos en el hígado y los riñones de las ratas después de que el consumo de alimentos GM. Estos cambios consisten en la degeneración de la congestión, núcleo celular cambio de fronteras, y severa en el hígado granular [ 16 ]. Asimismo, en el MON810 estudios, una proporción significativamente más bajos de albúmina / globulina indica un cambio en el metabolismo hepático del 33% de GM-alimentado ratas macho (de acuerdo al dictamen de la EFSA sobre MON810 y[ 5 ]). En conjunto, los resultados indican que los posibles efectos adversos en el metabolismo hepático. El insecticida producido por MON810 también podría inducir reacciones hepáticas, como muchos otros pesticidas. Por supuesto, el MBT mCry1Ab y otros (mutado toxinas Bt derivadas de nativos de Bacillus thuringiensis toxinas) en los OGM son toxinas proteicas, sin embargo, se trata de modificar en el nivel de su secuencia de aminoácidos de la biotecnología y la introdujo por vectores artificiales, por lo que éstos podrían ser considerados como xenobióticos (es decir, una molécula extraña a la vida). El hígado junto con los riñones son los órganos más importantes reactivos en caso de intoxicación alimentaria crónica.

Parámetros renales

En el estudio NK603, estadísticamente significativas perturbaciones iónica fuerte la orina y los marcadores de los riñones podría explicarse por la fuga renal [ 5 ], que se correlaciona bien con los efectos de los herbicidas basados ​​en glifosato (Roundup como) observada en las células embrionarias de riñón [ 23 ]. Esto no excluye los efectos metabólicos indirectamente debido a la mutagénesis de inserción vinculada a la transformación de la planta. Adyuvantes Roundup, incluso estabilizar el glifosato y permitir su penetración en las células, que a su vez inhibe la síntesis de estrógenos como efecto secundario, el citocromo P450 inhibición de la aromatasa[ 21]. Este fenómeno cambia la relación andrógenos / estrógenos y puede por lo menos, en parte, explicar los impactos diferenciales en ambos sexos.

Disfunciones renales se observan con el maíz mbt producir insecticidas mutado, como en el MON863. Por ejemplo, podemos citar el primer informe de la EFSA: "peso de los riñones individuales de las ratas macho alimentadas con la dieta de 33% MON863 fueron estadística y significativamente inferior en comparación con los de los animales en dietas de control", "un pequeño aumento en la incidencia de inflamación focal y regenerador tubular cambios en los riñones de un 33% MON863 hombres. " Esto fue confirmado por las pruebas de la empresa[ 25 ] y otro análisis reveló contra interrumpido marcadores bioquímicos típicos de la filtración de los riñones o problemas de la función[ 2 ]. Los primeros efectos no siempre pero a veces mayores que los de no-isogénicas de maíz (llamadas líneas de referencia), que contienen diversas sales, lípidos, o azúcares. Además, tanto los resultados que se describen son diferentes entre hombres y mujeres, lo que es bastante habitual en el hígado o los riñones reacciones de pesticidas. Estos hechos no excluye que esos efectos pueden ser considerados como relacionados con el tratamiento. Otros estudios también confirman los efectos sobre los riñones. Degeneración tubular y no la ampliación significativa de la capa parietal de las cápsulas de Bowman, también se observaron con maíz modificado genéticamente las ratas alimentadas con[ 16 ].

Por último, pero no menos importante, un total de alrededor del 9% de los parámetros fueron interrumpidos en un meta-análisis (Tabla 2 ). Esto es el doble que lo que se podía obtener sólo por el azar (generalmente se considera como el 5%). Sorprendentemente, el 43,5% de los diferentes parámetros importantes se concentraron en los riñones masculinos de todos los OMG comercializados, aunque sólo alrededor del 25% del total de los parámetros medidos fueron relacionados con los riñones. Si las diferencias se han distribuido al azar en los órganos, no mucho más de un 25% las diferencias que se han encontrado en el riñón. Incluso si nuestro análisis propio contador se elimina del cálculo, que muestra numerosas disfunciones renales[ 2 ], alrededor del 32% de las perturbaciones siguen siendo observado en los riñones.

Discusión

Necesidad de ensayos de toxicidad crónica y otras pruebas

Pruebas de toxicidad crónica (tanto con machos y hembras) y las pruebas de reproducción con las hembras preñadas y luego con el desarrollo de la descendencia durante varias generaciones (ninguno de estos pasos existen en la actualidad) se denominan en su conjunto la Toxotest enfoque (o la prueba de gestión de riesgos, consulte la sección " Los detalles sobre el nuevo enfoque propuesto Toxotest "). Esto podría abordar la relevancia a largo plazo fisiológicas o patológicas de las observaciones anteriores. Las interpretaciones fisiológicas de 90 días a base de efectos de otra manera un tanto limitada. Estos estudios deben ser complementarias al presente reglamento o Safotest y la prueba de centinela sugerido por la EFSA[ 1 ]. El Toxotest podría proporcionar evidencia de cancerígenos, de desarrollo, disfunciones hormonales, el potencial neural y reproductivo, como lo hace de plaguicidas o medicamentos. Además, es obvio que las pruebas de 90 días de duración sobre los animales maduros realizan en la actualidad no está científicamente puede sustituir a la sensibilidad de las pruebas de desarrollo en los recién nacidos. Un buen ejemplo es el gen de la impresión por las drogas que se revela sólo en la madurez, lo que es un tema importante de la investigación actual, y los resultados de muchos se ha informado de algunos productos químicos como el bisfenol A[ 26 , 27 ]. Incluso los efectos transgeneracionales ocurrir después de la impronta epigenéticos por un pesticida[ 28 ]. Estos efectos no pueden ser detectados por los clásicos ensayos de alimentación de 90 días y será visible después de muchas décadas por la epidemiología en los seres humanos en su caso, como se ilustra en el caso de dietilestilbestrol, que indujo a las mujeres el cáncer genital, entre otros problemas en la segunda generación[ 29 ]. El estudio multigeneracional F3 a un OMG (Tabla1 ) era muy rara vez se realiza. Esta es la razón, porque el número de parámetros alterados en los mamíferos adultos dentro de 90 días, los nuevos experimentos que llevarán a cabo sistemáticamente para proteger la salud de miles de millones de personas que podrían consumir directamente o indirectamente los productos transformados.

El enfoque de la toxicidad aguda (menos de un mes de investigaciones en roedores a dosis altas) pueden dar efectos que son más proporcional a la dosis, ya que podría corresponder a una intoxicación rápida de los animales, en general con alimentación forzada experimentos. Sin embargo, para los estudios de muchos plaguicidas en la literatura científica, algunos de los efectos secundarios a largo plazo de los pesticidas en dosis ambiental se describen, que no son evidentes en experimentos a corto plazo[ 30 ]. Toxicología clásica es muy a menudo se basan en el concepto de revelación lineal dosis-respuesta según la definición de Paracelso, que en general no evidencia las curvas de U o de J observado después de cada sexo hormonal interrupciones. Por otra parte, los efectos de las mezclas son descuidados en estudios a largo plazo, cuando se supone que los principios activos de plaguicidas no se evalúan con sus coadyuvantes, que también están presentes como residuos en los OGM. Tales plaguicidas pueden tener la capacidad de interrumpir la "red de células", es decir, que interfieren con una vía de señalización, y esto podría ser inespecíficos. Por ejemplo Roundup es conocido por alterar la EPSPS en las plantas, pero también se sabe que interactúan con los mamíferos reductasa ubiquist[ 21 ] común y esencial a los citocromos P450, una amplia clase de enzimas de desintoxicación. El principio de Roundup llamado activo, el glifosato, actúa en combinación con adyuvantes para aumentar la toxicidad mediada por el glifosato[ 21 , 31 ], y esto puede aplicarse a otros contaminantes ambientales[ 22 ]. Por otra parte, todos los nuevos metabolitos en los OGM Roundup Ready comestibles, como la acetil-glifosato para los nuevos OMG GAT, no han sido evaluados por su toxicidad crónica[ 11 ], y consideramos esto como un gran descuido en el presente reglamento.

Por lo tanto, como los efectos de xenobióticos son complejas, la determinación de sus efectos tóxicos no se puede determinar mediante un método único, sino que convergen elementos de prueba. En la evaluación de riesgos de los OGM, los protocolos deben ser optimizados para detectar los efectos secundarios, en particular para tratar a los herbicidas las plantas modificadas genéticamente. Estos no pueden ser reducidos a la evaluación de GM por un lado y los residuos de herbicidas con cualquier dieta en el otro lado, pero por desgracia esto ha sido el caso, y este enfoque ha sido promovido hasta ahora por las autoridades reguladoras.

De hecho, es imposible, en tan sólo 13 semanas, para concluir sobre el tipo de patología que puede ser inducida por los OGM pesticidas y si se trata de una patología mayor o un menor de edad. Por tanto, es necesario prolongar las pruebas, según lo sugerido por la EFSA, ya que al menos un tercio de los efectos crónicos visible con los productos químicos son nuevos en comparación con los que destacó en los estudios de toxicidad subcrónica[ 1 ]. El Toxotests llamada, que se supone que son los estudios de patologías crónicas, en particular, se debe realizar en tres especies de mamíferos, con al menos otra de no roedor, similar al tipo de roedores utilizados para plaguicidas y medicamentos. Sin embargo, las pruebas de alimentación crónica de los OMG no se puede basar en el nivel sin efectos adversos observados , ni en el más bajo nivel de efecto adverso observado enfoque, como en toxicología clásica. Hay varias razones para ello. Hay no sólo un producto químico, sino también varios metabolitos desconocidos y componentes, en las variedades tolerantes a Roundup, por ejemplo, y por lo tanto, la toxicidad es mayor gracias al hecho de que se mezclan entre sí. Tampoco hay posibilidad de aumentar las dosis de OMG en una dieta equilibrada en un nivel aceptable. La dieta debe ser más representativa de una dieta equilibrada con organismos modificados genéticamente, como podría ser el caso en una población real en los Estados Unidos. Para prolongar de 90 días las pruebas de toxicidad subcrónica con tres dosis normal de GM en la dieta (11%, 22%, 33% por ejemplo) es la solución.

El sexo o la dosis específica de los efectos patológicos son comunes

Cuando hay una impregnación de dosis baja o el medio ambiente de la alimentación (con una planta de pesticidas de GM, por ejemplo), los efectos crónicos pueden ser más diferenciados según el sexo, el estado fisiológico, la edad o el número de tomas en tal y tal un período de tiempo en el caso de un medicamento. Estos parámetros (ingesta crónica, la edad de la exposición, etc) son más decisivos para patologías como el cáncer, que la cantidad real de toxina ingerida en una entrada. Esto es en parte porque el hígado, los riñones y otros órganos del citocromo P450-ricos se preocupan por largo plazo, el metabolismo y la desintoxicación, y este fenómeno es dependiente de las hormonas. También se debe al proceso de programación de la carcinogénesis o sensible a la hormona de las células[ 32 ]. El hígado, por ejemplo, es un órgano sexual diferenciada en cuanto a su equipamiento enzimático se refiere[ 4 ]. Un efecto en las pruebas de subcrónica o crónica, no puede pasarse por alto en el argumento de que no es lineal con la dosis (o relacionada con la dosis) o no comparables en los géneros. Esto no sería científicamente aceptable. Sin embargo, este razonamiento fue adoptada tanto por las empresas y la EFSA de varios OMG, como se subraya en Doull et al.[ 33 ]. De hecho, la mayoría de los xenobióticos o contaminantes pueden tener efectos no lineales, y / o pueden tener relaciones sexuales, y las repercusiones específicas por edad.

Uno de los requisitos fundamentales para los reguladores en la actualidad, con el fin de interpretar una diferencia significativa biológicamente relevantes, es de observar una relación lineal dosis-respuesta. Esto les permite deducir una causalidad. Sin embargo, esta dosis-respuesta no puede ser estudiada con sólo dos puntos, lo que es, sin embargo el caso de todos los OGM comerciales más importantes hoy en día, que se dan en la dieta en un 11% y las concentraciones de 33% solamente, en las pruebas de toxicidad subcrónica. Esto es cierto en general si no hay datos preliminares que se haya obtenido para elegir las dosis administradas, como es el caso en la documentación de registro. Como ya hemos subrayado, la mayoría de los efectos patológicos y endocrinos en la salud ambiental no son directamente proporcionales a la dosis, y tienen un umbral diferencial de la sensibilidad en ambos sexos[ 34 ]. Esto es, por ejemplo, el caso de la interrupción carcinogénesis y endocrino.

Mejorar el conocimiento sobre los efectos de las toxinas Bt modificado

Una de las interpretaciones de los efectos secundarios observados (Tablas 1 y2 ) sería que las toxinas insecticidas en las líneas de maíz puede tener más pleiotrópicos o acciones específicas de lo que se supone. Las toxinas pueden generar metabolitos particular, ya sea en la planta de GM o en los animales alimentados con él. Las toxinas Bt en organismos modificados genéticamente son nuevos y modificados, truncada, o una quimera el fin de cambiar sus actividades / solubilidad en comparación con los salvajes Bt. Por ejemplo, hay por lo menos un 40% de diferencia entre la toxina de Bt 176 y su homólogo salvaje[ 10 ]. Ninguna de las toxinas Bt modificadas han sido autorizadas por separado para alimento humano o animal, ni tiene la naturaleza Bt, y tampoco han sido probados por ellos mismos en la salud animal o humana a la fecha. Aun cuando algunos estudios se llevaron a cabo, los receptores no han sido clonados y las vías de señalización no han sido identificados hasta ahora, ni se requiere de autorización, y el metabolismo de estas proteínas en los mamíferos son desconocidos[ 35 ]. Por lo tanto, el argumento sobre la "historia de uso seguro" de la naturaleza proteína Bt (no diseñados para el consumo directo, a diferencia de varios OGM) no puede, por una sólida base científica, ser utilizados para las autorizaciones directo de los granos antes citada GM, en general sin in vivopruebas de toxicidad crónica (o Toxotest enfoque), como se solicita por un pesticida. Algunas mejoras, incluso se pueden incluir en lo que respecta a la legislación sobre plaguicidas, ya que estas toxinas modificadas humanos considerados como xenobióticos se producen continuamente en las plantas dedicadas al consumo.

Las proteínas por lo general en comparación (modificado las toxinas Bt y salvajes) no son idénticas, y las pruebas sobre las células humanas de las proteínas Bt no se realizan ni se les soliciten las autoridades. Su estabilidad ha sido evaluada in vitro , y las toxinas insecticidas transgénicos no son totalmente digeridos en vivo[ 36 ]. Si algunos consumidores sufren de problemas estomacales o úlceras, las nuevas toxinas, posiblemente, actuar de manera diferente, la digestión en los niños podrían verse afectados también, sin embargo, estos OMG se podía comer en cualquier lugar y todas las proteínas no son nunca totalmente descompuesta en aminoácidos en el tracto digestivo.

Los detalles sobre el nuevo enfoque propuesto Toxotest

El Toxotest sugiere básicamente incluyen una ampliación de las pruebas existentes de 90 días, pero con al menos tres dosis además de los controles (0%, 11%, 22%, 33% de los OGM, por ejemplo, hoy en día la dieta equilibrada a prueba contienen 0%, 11 % y el 33% de OMG en las mejores pruebas de regulación). El propósito sería el de caracterizar científicamente el método de dosis-respuesta. Estos últimos no pueden ser tomadas en serio, con sólo dos dosis de GM. El objetivo final es la mejor protección de la salud de la población sin estudios clínicos realmente posible, en nuestro caso, por razones prácticas y éticas. Tampoco hay seguimiento epidemiológico de la falta de trazabilidad y el etiquetado de transgénicos que producen los países de América. Además, el hecho de que el Toxotest incluye el enfoque toxicológico mejor será también a favor de la economía de la biotecnología y la Comunidad Europea, ya que es más caro para hacer frente a un asunto que concierne a toda la población después, en lugar de trabajar con animales de laboratorio antes , sino también más ética para trabajar en las ratas y otros experimentos de mamíferos, con el fin de obtener la información pertinente, en lugar de dar a las plantas de plaguicidas directamente a los humanos a largo plazo.

Como ya se destacó, los efectos de salud tales como los sugeridos en la tabla Dos (si los hay, son revelados por los estudios de adaptación, tales como Safotests o Toxotests), sólo puede deberse a dos posibilidades:

En primer lugar, los efectos secundarios pueden ser directa o indirectamente, debido a los residuos de plaguicidas y / o sus metabolitos. El efecto directo es sobre el efecto de los pesticidas en el consumidor, y la indirecta es de un trastorno del metabolismo que ha provocado en la primera planta. Esto no puede ser visible por un análisis detallado de la composición, como el que se realiza para ser evaluados por un estudio de equivalencia sustancial. Este concepto no es un bien definido (el número de cultivos de los cultivos, durante cuántos años, en virtud del cual el clima, y ​​para medir los parámetros precisos).

En segundo lugar, los signos patológicos puede ser debido a la transformación genética en sí misma, su método de provocar o mutagénesis de inserción o un metabolismo nuevo por la interferencia genética. Esta es la razón por la separación de los efectos intencionales (la consecuencia directa rasgo genético en sí mismo) de los efectos no deseados (ligados a la biotecnología, por ejemplo, mutagénesis, inserción), como remate de la dieta de control con la toxina purificada en el Toxotest enfoque, es claramente insuficiente. Se podría trabajar en el caso de una acción directa de la toxina en los mamíferos, pero por el contrario no se podría concluir, entre una mutagénesis de inserción y una acción metabólica específica en la planta debido a la toxina. Sin embargo, esto es más una pregunta de investigación sobre el modo de génesis de un efecto sobre la salud, y nuevas vías de investigación podría ser, por ejemplo, para comparar la dieta de GM con o sin tratamiento de herbicidas en pruebas de larga duración con la dieta de control incluyendo isogénicas residuos de herbicidas añadió. Esto sólo es necesario para la comprensión de los posibles signos de toxicidad y no para una conclusión de Safotest o el Toxotest, que más bien sugiere, si es positivo, con exclusión de los OMG inmediato correspondiente de los alimentos y piensos.

La mejora de los análisis estadísticos

El diseño experimental grave se basa en una correcta elección de los grupos, con una sola pregunta estudiado por experimento, si es posible, equilibrada y tamaños de la muestra. En varios OMG autorizados, el tamaño de la muestra parecen insuficientes en 90 días: diez animales por grupo para la medición de los parámetros bioquímicos de los 20, interpretada por los actores principales, y aceptada por la EFSA para el MON863, MON810, NK603, o por ejemplo. Esto es muy limitado el tamaño para asegurarse de que los métodos estadísticos paramétricos utilizados por la empresa son confiables. Por otra parte, una importante discrepancia entre las ratas tratadas con OGM (40 mide de 80) y el número total de animales (400) hace más difícil que prueben los efectos pertinentes, y los factores de confusión son traídos al mismo tiempo, con seis dietas diferentes de referencia además de los dos grupos de control normales tal como se realizó en tres OMG comercializados como mínimo[ 5 , 6 ]. Esto introduce nuevas fuentes no controladas de la variabilidad de los efectos de las dietas y las nuevas preguntas innecesarias no es relevante para la seguridad de los OGM. La representación de una dieta estándar con múltiples fuentes podría haber sido estudiada con sólo un grupo de control del mismo tamaño que el grupo de los OGM, comer una mezcla de seis diferentes regulares no-GM dietas.

Varias preguntas han sido planteadas por las empresas y las autoridades, así como comentarios sobre los efectos estadísticamente significativos que no se supone que ser biológicamente significativas. Una parte subjetiva se introduce en este nivel, ya que es necesario tener en cuenta el contexto y el conocimiento general y detallado de la toxicología y la alteración endocrina, como la EFSA subraya. Esto puede ser muy experto en su cargo. Por esta razón, para evitar o prevenir cualquier malentendido, le sugerimos, además de un nuevo enfoque estadístico basado en los métodos clásicos, para analizar las pruebas de 90 días, incluso con un control y las dietas de referencia, denominada "método de cooperación Sur-Sur" (de acuerdo con la iniciales de los autores en[ 2 ]).

En pocas palabras, después de la necesidad de modelar y analizar las curvas de crecimiento, análisis de datos multivariados y minería de datos de todos los parámetros se pueden utilizar para correlacionar, por grupos, y seleccionar las variables significativas. Este tipo de enfoque no se realiza en todo el día. A partir de entonces, la comparación detallada entre GM-grupos de tratamiento y control, alimentados con la línea cerca de isogénicas (debido a que la línea isogénica reales a menudo no existe ya), necesariamente será seguido por el estudio de los efectos de una dieta específica, cuando no son sustancialmente dietas equivalentes a los grupos de referencia. A tal efecto, los controles serán los primeros en comparación con la inferencia multivariante con los grupos de referencia, y posteriormente, de manera similar GMO grupos tratados con los grupos de referencia. Las diferencias importantes relacionadas con los OMG y / o la composición de la dieta se clasifican de acuerdo con los órganos y funciones. Los resultados aparecerán con mayor claridad que con los simples estadísticas aceptadas hoy por las autoridades (es decir, la comparación del grupo de mayor dosis de GM con el valor medio de los seis grupos de control), y pondrá de manifiesto, además de nueva información, ya que puede ser demostrado.

Según lo recomendado por la EFSA, un análisis estadístico adecuado y relevante es crucial. Se debe seguir la siguiente serie de pasos, lo que permite el uso de varios métodos en función de las cuestiones planteadas:

• La obtención y modelado de las curvas de crecimiento y consumo de alimento, evaluados por regresión no lineal, la validación, y las comparaciones estadísticas con el fin de comprobar si las curvas son significativamente diferentes, por lo que teniendo en cuenta la variabilidad individual. Para ello es necesario el uso de análisis de series de tiempo, los modelos de selección y pruebas no paramétricas, criterios de Akaike información y métodos relacionados. El consumo de agua también debe ser un factor importante para el seguimiento y por lo tanto, comprender mejor los riñones y los datos de la orina.

• El estudio de las predicciones de dosis-respuesta usando regresión no lineal debe ser la meta, pero las dos únicas dosis generalmente utilizadas en estas pruebas no permiten a la linealidad evidencia como hemos indicado. Por otra parte, en los casos en los que no dependen de la dosis o las tendencias de las relaciones con las dos dosis mencionadas, la ausencia de lineal curvas dosis-respuesta no puede ser una razón para ignorar los efectos. Por ejemplo, como ya se ha citado, las curvas de U o de J puede ser característica de los efectos endocrinos [ 37 ], y de punta curva irregular puede ser detectado en la carcinogénesis.

• Análisis simultáneo de todas las variables observadas: análisis de datos multivariados, análisis de componentes principales, análisis de correlaciones, análisis factorial y de agrupamiento

• comparaciones multivariante de las diferentes variables: la prueba de hipótesis, de múltiples maneras ANOVA, MANOVA, y otros para determinar si los grupos difieren con respecto a las diferentes cuestiones: el efecto específico de OMG o efecto de la dieta en sí. A la evidencia de un detalle, cuando se comparan dos valores medios, SEM se debe calcular para determinar los intervalos de confianza, sin embargo, SD se han utilizado hasta ahora por la empresa para MON863 y NK603, por ejemplo, archivos.

Aparte de las curvas empíricas, en algunos casos, análisis de varianza y pruebas de hipótesis univariantes sólo el efecto de los OGM, ninguno de los otros enfoques estadísticos se utiliza actualmente ni solicitado por las autoridades.

Pruebas en seres humanos y el seguimiento posterior a la comercialización

Para el registro, hay que decir que muy pocas pruebas en seres humanos han llevado a cabo hasta ahora. Por otra parte, los estudios epidemiológicos no son factibles en los Estados Unidos, ya que no existe la trazabilidad de los OGM organizadas en todo el continente, donde, por ahora, la mayoría de los OGM se cultivan comestibles (97%). Como consecuencia de ello, un seguimiento posterior a la de mercado (PMM) se ofrece a la población. El Protocolo de Cartagena sobre Bioseguridad OGM identificación en las fronteras de un país ha sido firmada por más de 150 países, incluidos los Estados miembros de la Unión Europea. PMM pueden tener algún valor en la detección de efectos adversos inesperados. Por lo tanto, podría considerarse como una necesidad de rutina. Este enfoque permite recopilar información relacionada con la gestión de riesgos. Puede ser considerada como una técnica para la vigilancia de los eventos adversos u otros resultados de salud relacionados con el consumo de vegetales modificados genéticamente los alimentos derivados, siempre que el Toxotest enfoque, junto con el método de cooperación Sur-Sur, que ya se han aplicado. El PMM debe estar vinculada con la posibilidad de detectar las reacciones de la alergenicidad de los OGM en la medicina de rutina, gracias a las pruebas cutáneas misma rutina que se deben desarrollar antes de la comercialización a gran escala. Un examen de los bancos de suero de pacientes con alergias podría ser presentado también en el fin de buscar anticuerpos contra los OMG principal y no sólo sus proteínas transgénicas, ya que puede inducir a los metabolitos secundarios alergénicos en la planta no es visible en el estudio de equivalencia sustancial.

La trazabilidad de los productos procedentes de animales alimentados con OMG es también crucial. La razón de esto es porque pueden desarrollar enfermedades crónicas que no son totalmente conocidos en la actualidad. Como posibles enfermedades podría estar relacionado con la toxicidad hepatorrenal se observa en algunos casos relacionados con los OGM (Tabla1 ).

Por otra parte, el etiquetado animales alimentados con OMG tanto, es necesario debido a que algunos residuos de plaguicidas vinculados a los OGM podrían pasar a la cadena alimentaria, y también porque nadie se quiere comer animales discapacitados o modificado fisiológica después de la ingestión a largo plazo los OGM, incluso si los pesticidas o residuos de fragmentos de ADN no son tóxicos ni transmitida por sí mismos.

Conclusión

Transcriptómica, la proteómica y otros métodos relacionados no están listos todavía para su uso rutinario en los laboratorios y, además, pueden ser inapropiadas para el estudio de toxicidad en animales, y no podía de ninguna manera sustituir in vivo estudios con todos los parámetros fisiológicos y bioquímicos que se miden con los órganos de peso, apariencia, y la histología. Por el contrario, después, nuevos enfoques, así podría ayudar a explicar los resultados patológicos o los mecanismos de acción de los plaguicidas presentes en las plantas modificadas genéticamente o de los animales alimentados con transgénicos, si lo encuentra.

Para obtener la transparencia de los datos en bruto (incluidos análisis de sangre de rata) para las pruebas toxicológicas, mantenido ilegalmente confidencial, es crucial. También se ha convertido de vital importancia aplicar los criterios objetivos de interpretación, como los criterios descritos aquí: sexo-específicas de los efectos secundarios o los no-lineal. Estos datos se pueden poner en línea en el sitio web de la EFSA, con el fin de proporcionar un examen más completo a la comunidad científica en general, y con el fin de informar mejor al ciudadano para que las biotecnologías más aceptable socialmente. Desde la investigación fundamental se publica de manera regular, debe ser el mismo para este tipo de investigación aplicada sobre los efectos de salud a largo plazo, como lo sugiere el CE/2001/18 y los reglamentos correspondientes 1829/2003.

Podemos concluir, a partir de las pruebas reglamentarias realizan en la actualidad, que es inaceptable para enviar 500 millones de europeos y varios miles de millones de consumidores en todo el mundo a la nueva GM pesticidas derivados de alimentos o los piensos, que esto se haga sin más controles (si los hay) que el único tres meses de duración pruebas toxicológicas y el uso de una única especie de mamíferos, sobre todo porque cada vez hay más evidencia de las Tablas de interés ( 1 y2 ). Es por eso que proponemos para mejorar el protocolo de los estudios de 90 días para los estudios de 2 años con ratas de edad madura, con el Toxotest enfoque, que debe ser considerada obligatoria, e incluyendo la evaluación de las hormonas sexuales también. Los estudios reproductivos, de desarrollo y transgeneracional También se deben realizar. El nuevo SSC método estadístico de análisis que se propone en la adición. Esto no debería ser opcional si la planta está diseñada para contener un plaguicida (como es el caso más del 99% del cultivo de OMG comercializados), mientras que para otros, dependiendo de la característica insertada, un enfoque caso por caso en el método de estudio de toxicidad será necesario.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

GES diseñado y coordinado la revisión. RM participó en la redacción de la versión original y final.CE, SG, JSV y DC ayudó a la redacción, recopilación de la literatura, la revisión de los detalles y la corrección del manuscrito. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

Damos las gracias al comité científico CRIIGEN útil para los debates y el apoyo estructural, así como el Polo de riesgo (MRSH-CNRS, Universidad de Caen, Francia). Reconocemos el Ministerio francés de Investigación para el apoyo financiero y el Consejo Regional de Baja Normandía.Estamos muy agradecidos a Herrade Hemmerdinger para la revisión de Inglés de este manuscrito.


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